Neoplasie del pancreas endocrino


01. Le neoplasie endoscrine del pancreas sono annoverate nel complesso degli APUDomi, cioè tumori che originano da gruppi di cellule con una comune embriogenesi neuro-ectodermica ed un caratteristico contenuto in amine derivanti dalla capacità cellulare di incorporarne i precursori e decarbossilarli nei prodotti finali (APUD = Amine Precursor Uptake and Decarboxylation).
Alcune di queste sostanze erano già note da tempo, ma in epoca recente si è registrata un'autentica esplosione di informazioni relative a nuovi ormoni, alle loro cellule di origine, a nuove sindromi cliniche derivanti dalla loro eccessiva produzione; ciò in conseguenza della possibilità di isolare, sintetizzare ed identificare chimicamente detti ormoni mediante misure quantitative con tecniche radioimmunologiche.
L'immunofluorescenza delle cellule pancreatiche secernenti le suddette sostanze ormonali e l'identificazione di alcuni di questi ormoni anche nel cervello e nell'intestino hanno permesso di unificare le componenti umorale e neurale dell'omeostasi del sistema neuro-endocrino.
Per alcuni di questi ormoni sono noti gli effetti fisiologici e biologici, per altri non del tutto; pertanto vi sono sindromi cliniche chiaramente riconosciute accanto ad altre espressioni patologiche meno dettagliatamente comprese.
Oggi si tende a non accettare più la definizione di APUDomi per questi tumori endocrini, attribuendo loro la derivazione dalle cellule paracrine del pancreas come dell'intestino; resta tuttavia inalterato il legame con le caratteristiche fisiche e chimiche riportate, in base alle quali si raggruppano sindromi cliniche dipendenti dalla secrezione di sostanze in grado di elicitare specifiche espressioni sintomatologiche derivanti dalla loro immissione in circolo.
Differenziati in iperplastici, adenomatosi e carcinomatosi, in base alla sostanza secreta, tali tumori endocrini pancreatici sono classificati come insulinomi, glucanomi, gastrinomi, VIPomi, secretinomi e carcinoidi.
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04. Nel febbraio 1869 uno studente della facoltà di medicina di Berlino - Paul Langerhans - presentò una dissertazione di laurea sulla microscopia del pancreas, definendo le strutture insulari che da lui prendono il nome.
All'epoca però non si sospettava ancora la funzione endocrina delle cellule insulari, che fu identificata nel 1922 con la scoperta dell'insulina da parte del chirurgo americano Frederick Banting, docente alla George Washington Medical School University.
Ancora successivamente, nel 1927, Mayo operò un paziente affetto da severa ipoglicemia, riscontrando la presenza di un tumore insulare pancreatico con metastasi epatiche; ancora due anni dopo Graham asportò un adenoma insulare pancreatico funzionante in una paziente.
La classica sindrome da insulinoma, come la si definisce oggi, fu codificata da Whipple nel 1935 sulla scorta dei dati raccolti in otto casi di iperinsulinismo sostenuto da una neoplasia insulare pancreatica; e nel 1958 una pubblicazione scientifica di Moss e Rhoads ne raccolse 766 casi, con una percentuale di forme maligne di poco superiore a 8%.
Questo escursus storico ha dunque portato alla definizione anatomo-clinica dell'insulinoma pancreatico, uno tra i più frequenti tumori endocrini pancreatici, senza predilezione di età e sesso quanto ad insorgenza e largamente benigno quanto a caratteristiche anatomo-cliniche (85% dei casi).
La neoplasia origina nelle cellule Beta della ghiandola e si evidenzia con l'elevata produzione di insulina secondo modalità autonoma (assenza di un meccanismo "feed-back" glicemico) e con conseguente ipoglicemia da cui scaturisce il complesso corredo di manifestazioni "maggiori" e "minori" della patologia.
La triade di Whipple (diapositiva 5) definisce la malattia sotto il profilo clinico; tuttavia la semplice ipoglicemia non basta a dimostrare la presenza di un insulinoma. Come sinteticamente evidenziato nella diapositiva 7, necessita fare distinzione tra ipoglicemia "organica" e "non organica".
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07. La forma "non organica" non si registra mai in soggetti tenuti a digiuno; la storia più abituale è quella di cefalea, confusione mentale e stato di agitazione ad insorgenza poche ore dopo il pasto, in uno con sensibile riduzione del tasso glicemico (intorno a 25 mg/100ml), sempre comunque al disopra degli indici registrati nell'insulinoma. Inoltre non è mai progressiva e non conduce ad uno stato di incoscienza, mentre può rappresentare un precursore del diabete se sia alterato anche il test di intolleranza al glucosio.
Un'ipoglicemia intermittente si accompagna alla gastrectomia ed alle gastro-entero-anastomosi; la stessa ipersecrezione di HCL può determinare ipoglicemia (50% degli ulcerosi duodenali presentato questa condizione).
Alcuni ormoni intestinali (gastrina, secretina, pancreozimina) provocano un incremento della produzione di insulina attraverso quello che viene definito "l'asse entero-insulinico", oggetto di recenti studi approfonditi.
Una forma severa di ipoglicemia si manifesta nei casi di intolleranza alla leucina - trasmessa geneticamente - o al fruttosio ed al galattosio (forme rare nell'adulto ma relativamente frequenti nei bambini).
L'ipoglicemia può accompagnare gli stadi tardivi dell'insufficienza epatica o quelli precoci di una neoplasia del fegato (quale manifestazione di esaurimento delle riserve di glicogeno o di incremento di utilizzazione del glucosio da parte del tumore; o ancora di inibizione della liberazione del glicogeno epatico).
Diverse deficienze enzimatiche (glucosio-6-fosfatasi, alfa-glucosidasi, amilo-1-6-glucosidasi) possono essere responsabili della mancata conversione del glicogeno in glucosio.
Alcune intossicazioni chimiche (esposizione all'alcool denaturato usato nei sistemi antigelo, o a coloranti) possono produrre un quadro simile a quello da abuso di etanolo (per conversione del piruvato in lattato invece che in glucosio).
L'iposurrenalismo può talvolta manifestarsi con ipoglicemia in associazione a deficit di ACTH in conseguenza di un'esagerata liberazione di insulina o inappropriata attività dell'insulina circolante.
La forma "organica" di ipoglicemia è generalmente legata alla presenza di neoplasie mesenchimali o del tratto gastro-intestinale (più raramente mediastino e torace) di grosse dimensioni e di peso quasi sempre superiore al Kg.; il meccanismo genetico è legato alla produzione di insulina o sostanze insulino-simili, alla liberazione di inibitori dell'insulinasi, all'esagerato consumo di glucosio da parte del tumore, all'inibizione della gliconeogenesi.

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16. Tre caratteristiche essenziali dominano la scena clinica e terapeutica degli insulinomi pancreatici: la molteplicità delle lesioni (15%), l'esistenza di forme non funzionanti, la presenza di metastasi funzionanti e non.
In virtù di queste caratteristiche Lopez-Kruger e Dockerty hanno formulato la classificazione riportata in diapositiva 17.
In base alla microscopia delle lesioni Franz classifica gli insulinomi in forme benigne, forme maligne e forme di dubbia malignità; queste ultime di regola non danno luogo a recidive o metastasi dopo la loro escissione e sono pertanto considerate benigne sotto il profilo del comportamento biologico.
Un quarto tipo della classificazione di Franz comprende l'iperplasia diffusa delle cellule insulari senza evidenza di un tumore localizzato.
La lesione neoplastica non dimostra alcuna preferenza di sede nel contesto del pancreas nelle forme uniche; gli adenomi multipli sono invece più spesso localizzati nel corpo e nella coda della ghiandola.
Non sono rare le localizzazioni ectopiche, nelle sedi di più frequente riscontro di zone di pancreas aberrante (duodeno, stomaco, digiuno prossimale, legamento gastro-epatico o gastro-splenico, mesocolon, area retroperitoneale adiacente al pancreas ed ai reni).
Le dimensioni sono variabili, da 1 a 3 cm.; non vi è relazione tra volume e sintomatologia clinica, anche se l'esperienza dimostra che tumori inferiori a 4 mm. difficilmente sono funzionanti.
Le forme carcinomatose sono più rare di quelle benigne, hanno una crescita espansiva maggiore e non presentano capsula; la diffusione è precoce, sia al fegato che alle stazioni linfonodali satelliti del segmento ghiandolare nel quale il tumore è indovato.
La lesione con sospetta malignità mostra aspetti carcinomatosi solo all'esame microscopico, mentre all'atto operatorio non vi è alcun segno di diffusione extraghiandolare della neoplasia.
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18. Il quadro clinico dell'iperinsulinismo e dell'ipoglicemia - con manifestazioni sintomatologiche "maggiori" (diapositiva 18) e "minori" (diapositiva 19) - è quello di una malattia cronica caratterizzata da attacchi periodici di disordini del sistema nervoso centrale che compaiono ad intervalli irregolari, di solito in occasione di digiuno o di affaticamento fisico.
Secondo la triade di Whipple la sintomatologia può essere condensata nella comparsa di manifestazioni tipiche dell'ipoglicemia entro 48 ore dalla totale astensione di apporto calorico, nella presenza di un tasso glicemico mai superiore a 50 mg./100 ml. durante l'espressione clinica conclamata, nella totale remissione dei sintomi con l'assunzione di glucosio. L'entità del quadro clinico varia con la quantità di insulina liberata dal tumore.
Durante l'attacco la sintomatologia si manifesta in conseguenza di due meccanismi d'azione: la riduzione dell'apporto di glucosio al sistema nervoso centrale e la liberazione compensatoria di catecolamine nel torrente circolatorio.
La neuroglicopenia comporta la comparsa di cefalea, offuscamento della vista, ansietà, fame, alterazioni del comportamento, confusione mentale; la persistenza dello stato ipoglicemico sfocia in stupore, in convulsioni e coma. A volte il quadro sintomatologico descritto è preceduto da un'aura prodromica visiva, uditiva o psichica ad andamento bizzarro ("funny turns" di Harrington).
La risposta adrenalinica, invece, determina sudorazione, tremori, pallore, palpitazioni ed apprensione.
Spesso questo insieme di sintomi viene interpretato come espressione di una patologia psichiatrica del paziente; o di un sovradosaggio insulinico in soggetti diabetici.
La sequenza degli attacchi, che Laroche ha riferito essere nell'ordine di uno o due al mese nel 20% dei casi, condiziona il danno cerebrale che l'ipoglicemia protratta comporta; è stata dimostrata l'irreversibilità delle lesioni encefaliche quando la patologia perduri - senza soluzione teraputica - per oltre tre anni.
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21. La diagnosi di insulinoma non è del tutto agevole. Una volta escluse cause surrenaliche, epatiche, tiroidee o ipofisarie, l'eventuale presenza di un insulinoma pancreatico comporta la necessità di valutarne la funzionalità e localizzarne la sede.
Allo scopo rispondono bene i tests di stimolazione, il più efficace dei quali resta il digiuno prolundato che provoca la comparsa dei sintomi entro 24-36 ore dalla privazione di apporto nutritizio.
Utile è anche il test di tolleranza al glucosio (specialmente per escludere altre cause di ipoglicemia sintomatica), negativo in caso di insulinoma e positivo negli stadi pre-diabetici e nei pazienti portatori di ulcera peptica; suggestiva per la diagnosi è comunque la prolungata ipoglicemia associata a sproporzionata iperinsulinemia.
Molto efficace è il test alla tolbutamide, che consiste nella somministrazione e.v. di 1 gr. del sale sodico della sostanza diluita in 20 ml. di acqua distillata e nel dosaggio dell'insulina sierica ogni 10 m' nei primi 30 m' ed ogni 30 m' nelle 3 ore successive; il test è completato dalla misurazione della glicemia ogni 15 m' durante la prima ora ed ogni ora nelle successive 3 ore.
Il test è assai probativo per valutare l'entità dell'ipoglicemia e dell'iperinsulinemia; ma non può essere effettuato quando la glicemia basale sia inferiore a 50 mg./100 ml. o in soggetti adusi all'assunzione di alcolici (che accentuano la risposta insulinica alla sostanza).
La lettura dei risultati del test indica una non significativa variazione dell'ipoglicemia nei soggetti con insulinoma rispetto ad individui esenti da questa patologia; ma la durata della manifestazione è patognomonica della lesione, mostrando valori glicemici intorno al 40% di quelli pre-test ancora a tre ore dalla somministrazione della sostanza (in contrapposizione allo 80% nei soggetti esenti dal tumore).
In caso di negatività del test - in presenza di ragionevole sospetto clinico - torna utile il test alla leucina (somministrazione di L-leucina in dose di 0,2 gr./Kg di peso corporeo e dosaggio della glicemia e dell'insulinemia ogni 15 m' nella prima ora ed ogni 30 m' nelle tre ore successive); la prerogativa della sostanza è quella di stimolare la liberazione di insulina pancreatica in misura maggiore per il tessuto immaturo rispetto a quello adulto; tenuto conto che il tessuto neoplastico ha un comportamento funzionale molto simile a quello del pancreas infantile.
Pazienti portatori di insulinoma - anche con fenomeni di ialinosi periferica - mostrano una caduta della glicemia al 60% del valore basale ed un aumento della insulinemia oltre 100 microU/ml. nel 50-75% dei casi.
Il test al glucagone - un tempo di largo impiego - è ormai sostituito da quello al calcio, la cui infusione è in grado di stimolare la liberazione di insulina dal tessuto neoplastico secernente. La positività è espressa dal brusco incremento di insulina e decremento della glicemia nei portatori di insulinoma, a fronte di una assenza di qualsiasi risposta nei soggetti sani o affetti da ipoglicemia reattiva.
Vi sono casi di insulinoma in cui i valori della glicemia e della insulinemia esprimono una condizione ai limiti diagnostici; per questi torna utile la determinazione della pro-insulina e del peptide-C.
La prima - precursore biologico dell'insulina, prodotto dal reticoloendotelio delle cellule Beta del pancreas - non subisce incremento con il test alla tolbutamide ma risulta più elevata nei soggetti con insulinoma piuttosto che nei diabetici o negli individui sani; inoltre la determinazione del tasso circolante fornisce la diagnosi differenziale tra adenoma e carcinoma insulare, dal momento che i valori più elevati si registrano proprio nelle forme maligne.
La somministrazione di insulina in soggetti affetti da insulinoma non deprime le liberazione del peptice-C - altro prodotto della scissione della pro-insulina - come invece avviene nei soggetti sani; ciò conferma la funzione autonoma del tumore a sostegno dell'alta concentrazione della sostanza, non inficiata dall'attività degli anticorpi anti-insulina e anti-polipeptide presenti invece nei soggetti diabetici che assumano insulina esogena.
Alla identificazione della sede del tumore nel contesto del pancreas contribuiscono l'angiografia selettiva dei rami arteriosi afferenti all'organo (diapositiva 23 - aspetto a gomitolo vascolare, indicato dalle frecce, del tumore nel parenchima pancreatico) e la determinazione dell'insulina plasmatica ottenuta per cateterismo selettivo delle vene di scarico dai diversi segmenti ghiandolari (diapositiva 24 - la localizzazione dell'area di elevato drenaggio di insulina fornisce informazione sulla sede dell'insulinoma).

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25. Nella considerazione generale che il migliore trattamento dell'insulinoma è la sua escissione e che la distribuzione delle neoplasie non dimostra alcuna predilezione nei vari segmenti ghiandolari - oltre al fatto che la larga maggioranza dei tumori è unica e benigna - l'enucleoresezione è il procedimento più diffusamente impiegato.
Nel caso che la lesione non sia identificata alla palpazione la resezione pancreatica distale appare il metodo più indicato, completato dallo studio istologico estemporaneo delle sezioni ghiandolari ed aiutato dal dosaggio glicemico ed insulinemico ripetutamente eseguito durante l'intervento.
Solo il mancato ritrovamento della neoplasia può giustificare una pancreasectomia subtotale (95% della ghiandola), mentre una cefalo-duodeno-pancreasectomia o una pancreasectomia totale risultano essere procedure eccessive per una lesione benigna, indispensabili solo per una maligna.
Nell'ipotesi di lesioni localizzate in sedi di difficile aggressione chirurgica si può ricorrere al trattamento medico mediante l'impiego di diazossido o di streptozotocina (particolarmente efficace sulle forme maligne ma gravata da epatotossicità ed acidosi tubulare renale).
Le più frequenti complicazioni registrate in seguito al trattamento chirurgico sono la pancreatite (nelle localizzazioni cefaliche), la pseudocisti, la fistola pancreatica, l'emorragia e l'ascesso della retrocavità epiploica; la mortalità per resezioni pancreatiche resta approssimativamente intorno al 4%, generalmente come risultato dello sviluppo delle complicanze descritte.

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27. Particolare attenzione va rivolta all'iperplasia insulare, più frequente nei bambini al disotto dei due anni, rara negli adulti.
Caratteristicamente multifocale o diffusa, può essere inquadrata tra le nesidioblastosi (rare patologie neonatali in cui è presente un grande scompaginamento insulare, con cellule endocrine sparse tra gli acini ed intercalate tra i dotti).
In questa situazione viene a mancare l'effetto paracrino; le cellule che producono insulina (in larga maggioranza) non vengono ostacolate nella funzione da quelle vicine e il neonato si trova costantemente in una situazione di ipoglicemia che stimola la glicogenesi epatica e muscolare, causando una riduzione del glucosio libero nel sangue e la soppressione della sintesi degli acidi grassi liberi (substrato alternativo per il cervello in caso di necessità).
I ripetuti episodi ipoglicemici possono provocare danni neurologici permanenti e l'ipoglicemia marcata e persistente può condurre all'exitus.
La nesidioblastosi si può manifestare già alla nascita con letargia e convulsioni, mentre nei bambini più grandi e negli adulti possono essere presenti tutti i sintomi classici della glicopenia.
I neonati, inoltre, possono apparire grandi per l'età gestazionale perchè l'iperinsulinismo può essersi già instaurato durante la vita intrauterina.
Il rischio clinico ed evolutivo rende ragione della necessità di una diagnosi precoce; la tendenza a regredire con il trascorrere degli anni giustifica il trattamento medico basato sull'impiego della somatostatina (in grado di bloccare la secrezione dell'insulina e di provocare un rallentamento della crescita e un malassorbimento intestinale transitorio) e del diazossido (che esplica la sua azione sui canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule Beta).
Solo nei casi non responsivi alla terapia medica è indicato ricorrere al trattamento chirurgico, con una pancreasectomia subtotale (nei casi di iperplasie focali) o totale (per iperplasie diffuse).
Effetto indesiderato della pancreasectomia subtotale è lo sviluppo di diabete mellito durante l'adolescenza.

28. Il VIPoma è un tumore funzionante a partenza dalle cellule Delta-1 del pancreas, identificato per la prima volta da Verner e Morrison (1958) e caratterizzato da diarrea acquosa con ipocalcemia ed uremia in associazione con acloridria.
Le diverse definizioni (diapositiva 28) sono relative all'azione di un complesso ormonale (VIP, PHI, PHM) di cui il VIP (vasoactive intestinal polipeptide) rappresenta la quota maggioritaria.
Il 90% dei casi di questa sindrome è sostenuto da una neoplasia funzionante pancreatica, produttrice del VIP ritrovato anche nelle cellule endocrine della mucosa intestinale (cellule H) dove agisce come ormone tissutale; mentre il restante 10% è dovuto all'attività di sostanze prodotte da una neoplasia extrapancreatica (prevalentemente un ganglioneuroma retroperitoneale).
Con predilezione per il sesso femminile e per un'età compresa tra 30 e 40 anni, è prevalentemente unico (85% dei casi) e localizzato nella coda del pancreas.
Le forme maligne (oltre il 50% dei casi) sono caratterizzate da rapidità di sviluppo che condiziona la presenza di metastasi già all'atto operatorio nel 75% dei casi.
Il meccanismo d'azione della sostanza attiva si esplica con una modificazione del trasporto idroelettrolitico attraverso la parete digiunale, con conseguente incremento di acqua ed elettroliti nel lume intestinale e malassorbimento di entrambi.
L'attività della sostanza prodotta dal tumore pancreatico sulle cellule della mucosa digiunale ne stimola la secrezione esocrina in modo tale che la quantità di liquido che lascia detto tratto dell'intestino è 10 volte quella normale, mentre le caratteristiche del liquido che raggiunge il Treitz sono immodificate rispetto alla norma.
La perdita di bicarbonati conduce all'acidosi, mentre l'iperaldosteronismo secondario induce lo scambio tra potassio e sodio nel colon determinando l'ipopotassiemia.
L'acloridria caratterizza il 60% delle manifestazioni cliniche; un'assenza di risposta secretoria al test alla pentagastrina si registra nel 50% dei casi; le biopsie gastriche mostrano normali cellule parietali e la secrezione gastrica stessa ritorna a livelli di normalità dopo l'ablazione chirurgica del tumore pancreatico.
La manifestazione clinica iniziale è quasi invariabilmente la diarrea, all'esordio di tipo intermittente e successivamente più frequente, fino ad assumere il carattere esplosivo con una media di 10-15 evacuazioni giornaliere per un volume complessivo di oltre 4 litri/die.
La diarrea è puramente secretoria, mentre l'ipomobilità intestinale ed i dolori addominali sono poco frequenti, come non comuni sono la steatorrea ed il malassorbimento.
Con la diarrea si realizza una consistente perdita di acqua, potassio e bicarbonati, responsabili delle manifestazioni cliniche rappresentate da atonia muscolare, letargia, nausea e vomito.
La disidratazione è il problema principale, realizzando un stato di azotemia pre-renale in una larga percentuale di casi.
Talvolta sono presenti manifestazioni cutanee vasomotorie, del tipo di quelle caratteristiche della sindrome da carcinoide (ma è veramente inusuale l'elevazione della serotonina sierica); più frequente l'ipercalcemia (circa 50% dei casi) che origina dalla mobilizzazione dello ione dal tessuto osseo e si associa all'ipofosfatemia ed all'ipomagnesiemia giustificando il quadro di tetania frequentemente osservato.
La diagnosi della sindrome è affidata alla determinazione sierica delle sostanze attive descritte, mentre la localizzazione del tumore è affidata alla tomografia computerizzata ed all'angiografia (arterio-flebografia selettiva).
Aldilà del trattamento medico (di modesta efficacia), la terapia di scelta è chirurgica e consiste nell'exeresi della lesione neoplastica pancreatica: quando l'ablazione totale non è realizzabile, una resezione parziale è in grado di assicurare una remissione della sintomatologia nel 40% dei casi.
Nell'ipotesi di mancato riconoscimento del tumore ci si affida ad una pancreasectomia distale, con risultati il più delle volte soddisfacenti.

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35. La terza sindrome clinica associata ad un tumore insulare pancreatico è quella sostenuta dal glucagonoma, neoplasia rara che determina una esagerata liberazione di glucagone dalle cellule Alfa-2 degli isolotti di Langherans.
La sostanza, composta di una singola catena di polipeptidi, esiste in quattro differenti pesi molecolari nella sua forma circolante ed esercita la sua azione (insieme al suo antagonista, l'insulina) sui tre metabolismi (glicidi, protidi e lipidi) regolando la bilancia nutrizionale agendo sul rapporto tra anabolismo e catabolismo dell'organismo.
L'azione primaria è di stimolazione della glicogenolisi e della gliconeogenesi epatica; ma esercita anche un'azione lipolitica sulle cellule del tessuto adiposo.
La sua degradazione avviene nel fegato e nel rene, cosicchè elevati livelli dell'ormone sono presenti nel sangue circolante di soggetti affetti da insufficienza epatica e renale.
Il tumore colpisce con maggiore frequenza soggetti di sesso femminile (F/M = 2/1), senza prevalenza di età.
Assai spesso di piccole dimensioni, è più frequentemente localizzato nel corpo e nella coda pancreatica; la prevalenza delle forme maligne (75% dei casi) e la precocità di metastatizzare ne fanno una patologia di grande interesse clinico.
Il quadro clinico è dominato dal diabete mellito, dalle caratteristiche lesioni cutanee di tipo eritematoso necrotico migrante (diapositiva 37), dalla glossite, dall'anemia normocitica, dal calo ponderale e dall'elevazione della glucagonemia.
Lo stato diabetico è confermato dalla positività del test di tolleranza al glucosio, mentre è piuttosto rara la chetoacidosi; non sono infrequenti i casi di resistenza all'insulina.
L'anemia è un sintomo costante; frequente è l'ipoprotidemia (specialmente nei casi di glucagonoma maligno) per la generale azione catabolica esercitata dall'ormone.
La diagnosi di laboratorio consegna una determinazione di elevati tassi di glucagone nel plasma dei soggetti affetti dalla malattia (15 o 20 volte oltre il normale tasso di 2 mg./ml.); lo stesso test al glucagone risulta utile ai fini diagnostici in quanto la somministrazione dell'ormone determina un brusco aumento dell'insulina e una riduzione della glicemia nei soggetti diabetici ma nessuna risposta nei pazienti affetti dalla neoplasia.
Per la localizzazione del tumore risultano estremamente utili l'angiografia selettiva e la tomografia computerizzata addominale; la lesione risulta confinata nel pancreas nel 25% dei casi, con un'alta percentuale di localizzazioni metastatiche al fegato, ai surreni, alle stazioni linfonodali satelliti ed alla colonna vertebrale.
Come per qualsiasi tumore insulare funzionante il trattamento più appropriato è quello escissionale, anche in caso di malignità con metastasi riconosciute all'atto operatorio, in ottemperanza al concetto di terapia cito-riduttiva nel trattamento delle neoplasie e per la caratteristica di crescita estremamente lenta di questi tumori.
Efficace, quale terapia complementare, è la somministrazione di streptozotocina, dicarbazide e somatostatina (inibitore della produzione di glucagone); particolarmente attiva quest'ultima sulle lesioni cutaneo-mucose, come i corticosteroidi.

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40. Il somatostatinoma è un tumore estremamente raro, del quale a tutt'oggi sono stati registrati pochissimi casi.
La somatostatina è prodotta nelle cellule Delta del pancreas (unitamente ad una sostanza SST-simile), ma anche nell'ipotalamo e nelle cellule D del tubo digerente (con la maggiore quota nella mucosa dell'antro gastrico.
L'azione dell'ormone si esplica con meccanismo inibitorio sulla liberazione dell'insulina, della gastrina, della secretina, del VIP, della motilina; cioè di sostanze ormonali secrete dalla cellule strutturali della sezione endocrina del pancreas.
La spiegazione di ciò è nella topografia delle cellule Delta nel contesto della ghiandola, localizzate tra le cellule secernenti glucagone e la massa centrale delle cellule secernenti insulina: si realizza così un'azione di freno sull'attività secretoria delle cellule limitrofe (sistema paracrino).
La sindrome è caratterizzata da diabete mellito, diarrea con malassorbimento, dolori addominali, dilatazione dell'albero biliare extraepatico associata a colelitiasi, ipoinsulinemia ed ipoglucagonemia.
Il tumore, solitamente maligno, metastatizza precocemente, tanto che focolai secondari epatici si riscontrano frequentemente già al tavolo operatorio.
La diagnosi non è agevole in fase pre-operatoria ed è demandata alla possibilità - di pochi centri specializzati - di determinare la concentrazione di somatostatina circolante; può aiutare l'associazione di diabete e colelitiasi (non infrequente nella presentazione clinica della patologia), ma la certezza diagnostica è affidata unicamente alla positività istologica su campioni bioptici.
Di scarsa efficacia l'impiego della streptozotocina o del dicarbazide, la terapia resta al momento chirurgica, con resezione del segmento pancreatico nel quale la lesione è localizzata.

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44. Il gastrinoma è il più frequente tumore endocrino funzionante che origina da popolazioni cellulari D-1 del pancreas ed è responsabile della sindrome di Zollinger-Ellison.
Il meccanismo patogenetico (rappresentato nella diapositiva 45) chiama in causa l'azione esercitata dalla gastrina sulle cellule parietali gastriche con incremento nella produzione di secreto acido (HCL) responsabile delle manifestazioni cliniche (diarrea tumultuosa ed ulcera peptica).
Il tumore è localizzato nel pancreas in una alta percentuale di casi (oltre 70%), ma può essere anche indovato nella parete duodenale, nel fegato o nel tessuto linfatico.
Riscontrato in entrambi i sessi, è più frequente intorno alla IV decade di vita e mostra caratteri di malignità ed unicità in forma isolata (nella testa, nel corpo e nella coda del pancreas, in ordine decrescente di incidenza) e di multifocalità e benignità se inquadrato in una sindrome poliendocrina (MEN 1), nella quale si annovera il 25% dei casi di sindrome di Z-E in associazione con iperplasia paratiroidea e prolattinoma ipofisario.
Il quadro clinico è quello che caratterizza la sindrome dipendente (Z-E), nelle varianti riportate in diapositiva 46.
Le turbe dispeptiche e gli episodi emorragici da lesioni ulcerative sono diretta conseguenza dello stato di iperacidità; la diarrea consegue alla riduzione di superficie mucosa assorbente intestinale; la steatorrea, eventualmente presente, dipende dalla lisi di enzimi pancreatici ad opera dell'acido gastrico in eccesso.
Il corredo sintomatologico si arricchisce di pirosi retrosternale e disfagia - quali manifestazioni di esofagite peptica da reflusso - oltre a calo ponderale e malnutrizione; sono altresì tipiche le multiple erosioni/ulcerazioni a carico dello stomaco e del duodeno (refrattarie alla terapia specifica), l'iperplasia ed ipertrofia delle cellule parietali gastriche (responsabili dell'ispessimento del contorno viscerale) e il consistente "lago mucoso" dipendente dall'incremento di secrezione gastrica a digiuno.
Nel sospetto diagnostico - dinanzi a quadri di diarrea marcata in associazione a dolori addominali ed eventuale sanguinamento da ulcera - la conferma è affidata al dosaggio della gastrinemia circolante ad alla risposta ai tests di stimolazione della secrezione gastrica (diapositiva 50), tra i quali il più attendibile è quello alla secretina.
La localizzazione della neoplasia nel contesto pancreatico o nelle sedi extraghiandolari è demandata all'angiografia selettiva - come per altre neoplasia endocrine - ma la percentuale di successo della metodica è limitata dalle generalmente piccole dimensioni delle lesioni.
Pertanto le exeresi chirurgiche - obbligatorie in caso di malignità accertata delle lesioni pancreatiche - lasciano il campo alla gastrectomia totale per Z-E sostenuta da iperplasia delle cellule G antrali o in caso di tumore pancreatico non identificato; il trattamento medico (con H2 antagonisti, inibitori di pompa e octreotide) è limitato al tempo necessario all'identificazione e localizzazione della neoplasia, riservando la somministrazione protratta solo ai casi di gastrinomi occulti o inoperabili.

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52. Tra le condizioni patologiche sostenute da stati ipersecretivi ormonali occupa un ruolo di rilievo la sindrome carcinoide, distinta in una forma classica (dipendente da tumore localizzato nell'intestino tenue e nel retto) ed una forma atipica (in cui la neoplasia è localizzata nel polmone, nel duodeno e nel pancreas).
La forma classica, specialmente in presenza di metastasi epatiche, è sostenuta dall'azione delle amine (serotonina ed istamina) prodotte dalle cellule enterocromaffini; quella atipica è dipendente anche dall'azione dei derivati di dette amine.
Il carcinoide pancreatico, inquadrato nella sindrome atipica, determina una sintomatologia sovrapponibile a quella registrata in conseguenza di un gastrinoma o di un glucanoma, per cui la distinzione diagnostica differenziale risulta spesso difficile; è un tumore comunque molto raro e quasi sempre asintomatico in assenza di metastasi epatiche (per l'azione metabolica esercitata dal parenchima dell'organo sulle amine prodotte dal tumore).
La fisiopatogenesi si richiama alla biosintesi della serotonina, che si realizza nelle cellule enterocromaffini con la conversione dal triptofano (1-2% in condizioni normali, fino al 60% in presenza di un carcinoide).
Nei soggetti affetti dalla neoplasia risultano elevate anche le concentrazioni sieriche di bradichinine e di callicreine, oltre all'istamina ed all'ACTH.
Alle succitate sostanze si deve il quadro sintomatologico, che per le localizzazioni neoplastiche pancreatiche senza metastasi epatiche si limita alla diarrea con steatorrea, mentre si arricchisce delle manifestazioni cutanee vasomotorie e pellagrose con broncocostrizione in presenza delle suddette metastasi funzionanti.
Alla definizione diagnostica contribuiscono sia l'aumentata escrezione urinaria di acido 5-idrossi-indolacetico (5-HIAA) quando si è in presenza di metastasi, sia anche di serotonina e 5-idrossitriptofano in assenza di queste (per assenza dell'enzima decarbossilante).
Un'ulteriore certezza diagnostica si acquisisce con il test al calcio (proposto da Kaplan) e quello all'epinefrina.
Come appare chiaro - e già lo si è visto per altre neoplasia secernenti pancreatiche - la terapia è essenzialmente chirurgica e fa riferimento alla resezione segmentaria pancreatica (del tratto che include il tumore) in caso di neoplasia benigna ed all'exeresi più ampia, associata a toilette linfonofale, se la neoplasia è maligna.
La presenza di metastasi epatiche suggerisce l'opportunità di procedere alla loro escissione o alla dearterializzazione del fegato; l'efficacia della streptozotocina, della ciclofosfamide, del methotrexate e del 5-fluoruracile fornisce un ulteriore presidio terapeutico, cui contribuisce l'impiego di farmaci antagonisti della serotonina e dei corticosteroidi.
La prognosi è variabile in dipendenza della sede e delle dimensioni della neoplasia, dello stadio della malattia all'atto chirurgico, della corretta scelta terapeutica; pertanto si registrano sopravvivenze dell'ordine del 95% a cinque anni per lesioni circoscritte al pancreas e del 65 % per tumori con diffusione linfonodale. La presenza di metastasi riduce sensibilmente gli indici riferiti.

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60. Anche le prostaglandine E2 sono ritenute responsabili di manifestazioni diarroiche pancreatiche; si tratta di casi - identificati inizialmente da Jaffe e Condon (da qui il nome della sindrome dipendente) - in cui alle elevate concentrazioni sieriche della sostanza suddetta si accompagnano normali livelli di VIP.
La diagnosi si affida alla determinazione sierica di entrambe le sostanze citate, mentre la localizzazione del tumore è demandata alla tomografia assiale computerizzata ed all'angiografia selettiva.
La terapia è chirurgica e consiste nella resezione dell'area in cui è indovato il tumore (cui consegue la normalizzazione dei livelli sierici di prostaglandine e la regressione della diarrea); per i casi di iperplasia delle cellule non-Beta responsabili della produzione è indicata una resezione subtotale del pancreas; una resezione palliativa delle forme maligne determina la remissione della sintomatologia.
La sindrome da iperproduzione di colecistochinina (o pancreozimina) - descritta da Wilson nel 1973 - consiste in diarrea accompagnata da considerevole ipersecrezione gastrica; è sostenuta da un'iperplasia insulare pancreatica e caratterizzata da elevati livelli plasmatici dell'ormone (pari a 4 volte le concentrazioni normali) in associazione a normali o bassi livelli di gastrina circolante. I livelli basali di bicarbonati risultano aumentati, così come quelli indotti dalla somministrazione di secretina (test specifico).
La fisiologia della colecistochinina - che stimola la contrazione della colecisti, la secrezione enzimatica pancreatica e la peristalsi delle muscolatura liscia intestinale - rende ragione della sintomatologia dipendente dall'iperincrezione dell'ormone.
La diagnosi è confermata dall'elevata concentrazione di colecistochinina plasmatica dopo il pasto, mentre la terapia è affidata alla resezione pancreatica subtotale per il controllo dell'iperplasia insulare responsabile della sindrome.
La sindrome da ipersecrezione di polipeptide pancreatico (PP) consiste in una iperplasia delle cellule F del pancreas - secernenti la sostanza - o in un tumore ghiandolare a partenza dalle cellule medesime.
Il polipeptide in questione - isolato da Kimmel durante i lavori per la purificazione dell'insulina, di cui rappresenta un componente - è contenuto e secreto dalle citate cellule F ed altre aree interstiziali del pancreas; il suo ruolo fisiologico non è chiarito, anche se sembra implicato nei processi digestivi dell'organismo.
La sindrome clinica - descritta da Tomida e Ebeid - consiste in diarrea acquosa con elevati livelli plasmatici del polipeptide; è molto rara ed il suo trattamento si giova dell'escissione del tumore (quando localizzato) o della resezione pancreatica subtotale.

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